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移植豬腎猴子成功存活兩年！Nature發(fā)布跨物種器官移植最新成果
發(fā)布時間：2023-11-28 14:55:11 瀏覽量：136次
排異反應大幅降低
克雷西 發(fā)自 凹非寺
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跨物種器官移植，又有新進展了！
最新一期的Nature刊載了一項關于基因編輯豬腎移植的研究。
植入這種改造腎臟的猴子，最長存活時間達到了兩年。
這項研究由美國一家名為eGenesis的生物技術公司牽頭，多所高校和研究機構共同參與。
研究團隊敲除了會引起人類人類排異反應的基因，并引入了人類的免疫調(diào)節(jié)蛋白，得到了“人類化”的腎臟供體。
這些腎臟被植入15只食蟹獼猴(Macaca fascicularis)體內(nèi)，其中有9只生存時間超過一年，最長壽的一只活了兩年。
Nature介紹，在跨物種器官移植案例中，兩年的存活時間十分罕見。
那么，研究團隊是如何做到的呢？
讓豬腎更適合人類
技術層面，解決跨物種器官移植的中心思想就是讓供體器官盡可能和受體相匹配。
我們將通過回答下面這三個問題來具體介紹這項研究：
- 為什么選擇豬和食蟹獼猴進行實驗
- 被編輯的基因有哪些
- 編輯和移植是如何操作的
為什么選擇豬和食蟹獼猴
之所以選用豬腎，當然是因為相比其他供體，豬在各方面的特征都與人類最為接近。
首先是體重和器官大小，成年豬的體重約100-200公斤，腎臟大小約10-13厘米，最符合成人腎移植的需求。
然后是免疫學特征，豬體內(nèi)沒有Neu5Gc等會引起人體排斥反應的糖基化抗原，豬器官的血管內(nèi)皮細胞可以表達人源免疫調(diào)控蛋白。
事實上，豬是目前跨物種器官移植研究的首選供體動物。
而在受體的選擇上，和人最接近的靈長類動物自然是當仁不讓。
而具體選擇食蟹獼猴，也和體型及免疫特征有關，當然也考慮了飼養(yǎng)成本和倫理等因素。
被編輯的基因有哪些
在整個實驗過程中，研究人員先后編輯了豬腎中的69處基因。
首先是刪除了α-Gal、Neu5Gc和Sd(a)3種會引起人類免疫反應的抗原的相關基因。
血清抗原-抗體反應實驗結果表明，對于人類和其他靈長類動物，敲除豬的這三個基因后IgG和IgM抗體水平都明顯下降，說明排斥反應大大降低。
然后是插入了7個與免疫調(diào)節(jié)相關的人源基因，使豬腎獲得類似人體腎臟的免疫調(diào)節(jié)能力。
具體來看，這些基因涉及了細胞毒性、凝血、信號調(diào)節(jié)、炎癥和細胞凋亡等功能。
實驗中存活兩年的食蟹獼猴正是加入了這7個基因，而在對比實驗中，沒插入這種基因的食蟹獼猴只活了50天。
其余的59處編輯則是滅活了內(nèi)源性豬逆轉(zhuǎn)錄病毒(PERV)的功能，減少病毒對人體的潛在感染風險。
經(jīng)過PCR和基因測序，研究人員確認了有關基因均發(fā)生了敲除突變，且在接受移植的猴體內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)感染的情況。
△經(jīng)過基因編輯的豬腎（紫紅色：人類CD46蛋白；綠色：腎內(nèi)皮細胞；藍色：細胞核）
不過抗原水平的大幅降低并不意味著完全消失，因此實際過程中還是需要使用免疫抑制藥物來防止排異反應的發(fā)生。
編輯和移植分別如何操作
具體的編輯過程，使用了CRISPR/Cas9技術。
這項技術主要涉及Cas9酶和gRNA，前者可以切斷雙鏈DNA，后者則提供目標序列指導。
操作中，研究人員會設計與目標基因序列互補的特異性gRNA并與Cas9酶混合，形成能識別目標序列并切割的RNP復合物。
切割完成后，細胞會試圖通過非同源末端接合修復雙鏈斷裂，利用這一特點就可以實現(xiàn)基因敲除。
如果想加入新的基因片段，可以在 RNP 復合物中同時提供供體DNA，通過同源重組的方式敲入目的基因。
移植的過程通過手術來完成，在開始之前會使用免疫抑制藥物，移植完畢后會通過穿刺活檢來監(jiān)測其狀態(tài)。
那么，在猴子身上的實驗結果，是否意味著人類有希望用上這種腎臟呢？
要解決的不只是排異問題
對于這一問題，學界還沒有給出確切的結論。
馬里蘭大學醫(yī)學院的異種移植外科醫(yī)生Muhammad Mohiuddin對此就持有樂觀態(tài)度，他表示：
對相關基因的操作是針對人類而非其他靈長類動物設計的，因此在人類身上的表現(xiàn)可能比在猴子身上更好。
不同的觀點則認為，排異反應并非是跨物種器官移植需要解決的唯一問題。
阿拉巴馬大學伯明翰分校的移植外科醫(yī)生Jayme Locke表示，基因匹配只是一個方面，具體存活概率還要看豬腎能否承受人體的重量、血壓等環(huán)境。
而目前研究的進展是，F(xiàn)DA正在評估是否批準進行相關的人類活體實驗，這次發(fā)表的成果將為其提供重要的數(shù)據(jù)支持。
此前曾經(jīng)有研究人員將經(jīng)基因編輯的豬心臟移植給需要靠ECMO維持生命的心臟疾病患者的案例，該患者在接受移植的前49天沒有任何異常，然后突然出現(xiàn)異常，在第60天因移植器官衰竭去世。
△該患者接受移植后第49天的心電圖和超聲圖像
那么對于豬腎移植的新進展，你怎么看？
論文地址：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06594-4
參考鏈接：
[1]https://www.nature.com/articles/d41586-023-03176-2
[2]https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2201422
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